O F-16 iniciou a sua missão de Alerta de Defesa Aérea do Espaço Aéreo Nacional, a sua missão principal, em abril de 1995, menos de um ano depois da chegada dos primeiros aviões a Portugal. Inicialmente, e em virtude do grau de ameaça, o Quick Reaction Alert (QRA), como é referida a missão de Alerta de Defesa Aérea, na nomenclatura NATO, era efetuado do nascer ao pôr do sol, com duas aeronaves em prontidão de até 30 minutos.

Após o atentado terrorista perpetrado por meios aéreos, em solo americano, em 11 de setembro de 2001, foi implementado um serviço de QRA permanente, ou seja, 24 horas por dia, 365 dias por ano, sendo que, também o estado de prontidão aumentou, reduzindo o tempo de reação significativamente.

Nestes 29 anos de Alerta de Defesa Aérea, a ativação destes meios ficou marcado por episódios mediáticos como foi o caso da aeronave da empresa Air Astana, a escolta dos bombardeiros estratégicos da Federação Russa, em espaço aéreo internacional, sob responsabilidade nacional, ou múltiplos eventos de intervenção em aeronaves envolvidas em atividades ilícitas, entre outros.

O QRA, porquanto uma missão prioritariamente nacional, acumula ainda com responsabilidades NATO, podendo ser acionado a pedido da NATO, ou por decisão estritamente nacional. Apesar de ser uma missão de "tempo de paz", por definição, o QRA descola, e opera sempre, em configuração de combate.

O QRA é muitas vezes referido como a "ponta da lança", pois a missão é coadjuvada com um sistema de vigilância permanente, executada a partir das estações radar no continente e arquipélago da Madeira e monitorizado por um sistema de Comando, Controlo e Reporte, estabelecido em Lisboa, no Comando Aéreo da FA.